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类淀粉样蛋白质组装体促进骨修复

发布者:张伟  发布时间:2017-12-04 17:38:43  浏览:

  生物大分子如多肽和蛋白质以beta折叠结构为核心而形成的淀粉样积聚体(amyloid)是存在于自然界的一类重要的生物高分子组装结构。目前大量的研究表明其与多种神经退行性疾病如阿尔茨海默、帕金森症等有重要关系。除了研究其致病机制和相应的诊疗方法之外,最近的研究发现还有一大类amyloid组装体不仅没有生物毒性,而且可以作为一类崭新的功能性生物材料而应用于包括生物医药、先进材料制造在内的诸多高技术领域。事实上,即便是自然界,也在使用诸多的amyloid结构和相应的材料来实现其一系列无关疾病的有益生物功能,如结构材料、信息传导、催化载体和蛋白质储藏等。此类amyloid材料表现出优异的生物相容性、高的力学性能、丰富的界面功能基团和组装形态,从而有望在组织工程、药物缓释、生物传感器、模板导向纳米材料合成、膜材料、(有机/无机杂化)复合材料、光电材料、仿生黏附等领域产生重要影响。

  日前,陕西师范大学杨鹏课题组和天津医科大学口腔医学院张旭课题组成功的以生物大分子溶菌酶的类淀粉样组装体(Phase-Transited Lysozyme Nanofilm, PTL)为黏附基底和矿化模板,建立了一类普适性的生物矿化路线,以“Bottom-up”方式在体外仿生矿化制备出机械性能优异、生物活性良好的羟基磷灰石材料(HAp@PTL),并将其稳定黏附于各类大小和形态各异的支架材料表界面。通过体外细胞实验以及体内动物实验相继证明了以PTL为活性矿化模板制备的HAp@PTL具有优异的细胞相容性以及骨传导性能,从而可成功的应用于以大鼠为模型的硬骨组织修复中(图1)。该工作发表在材料学权威期刊Adv. Funct. Mater.(先进功能材料)上。

图1. 基于类淀粉样溶菌酶组装薄膜 (PTL nanofilm) 的HAp涂层制备示意图(左)及其在各类材料表界面的形成与黏附。

  HAp@PTL之所以能够稳定黏附于各类材料表界面,正是由于PTL纳米膜内部具有丰富的类淀粉样蛋白积聚结构。这种蛋白积聚结构模拟了存在于自然界的淀粉样蛋白和微生物被膜在组织或固体表界面的黏附,从而有望取代聚多巴胺体系成为一类新的无色透明仿生界面黏附材料。利用PTL膜表面丰富的功能性基团(羟基、羧基、氨基等)来模拟参与自然界生物矿化的蛋白质层的活性位点,可进一步螯合钙离子,并在体外通过模拟体液(SBF)浸泡的方式实现了生物活性HAp晶体的取向矿化(图2)。进一步,基于前期研究工作发现的PTL 纳米薄膜所具有的敏感紫外及电子束响应性,可通过光学曝光方式得到微纳米级图案的PTL纳米薄膜,再通过仿生矿化过程可制备出图案化的HAp涂层材料。


图2. HAp@PTL材料在3D复杂结构内外表面的矿化(a) 制备示意图; (b) 3D复杂结构内外表面的HAp涂层制备

  通过上述方法制备的HAp@PTL涂层材料不仅具有普适的黏附性,而且还具有优异的机械性能。实验结果表明将制备好的HAp@PTL涂层材料经过50赫兹,200瓦的超声波清洗器超声1小时后,仍有98%的HAp@PTL粘附在钛合金表面。用撕拉力大于1.23 N/cm的标准商用3 M胶带多次撕拉HAp@PTL涂层材料,发现在反复撕拉前后HAp涂层的表面形貌没有发生明显变化,仍有92%的涂层稳定粘附在钛合金表面。利用摩擦试验机在接近人体体温36.5℃以及转速70 r/min的条件下,对HAp@PTL涂层材料施加了接近于实际骨接触压力(0.25-0.8 Mpa)的外力载荷(F=10 N-25 N)。通过实验计算发现,不论是在干摩擦还是SBF润滑摩擦的条件下,HAp@PTL涂层材料的累计磨损量和磨损率都比对照样品(空白钛合金表面直接旋涂HAp晶体)减少约10倍(图3)。

  在此基础上,通过体外CCK-8以及ALP细胞活性实验对HAp@PTL材料的细胞活性进行了评价。发现对比于空白钛片以及未结合HAp的PTL纳米膜,HAp@PTL 材料对骨髓间质干细胞增殖以及成骨分化能力均有明显的促进作用。进一步,通过设计动物模型将HAp@PTL材料植入到大鼠皮下进行体内培养,并在4-8周后进行组织切片观察。发现对比于空白钛片以及未结合HAp的PTL纳米膜,HAp@PTL 材料同时具备优异的骨诱导性以及生物安全性,可以作为一种组织修复材料来诱导新组织的形成和骨的矿化(图4)。


图3. HAp@PTL材料的机械性能 (a) 摩擦实验示意图; (b-d) HAp@PTL涂层材料对比于空白对照组的磨损率和磨损量对比。


图4. HAp@PTL材料的细胞形态(a)及动物组织切片染色(b, c)(8周体内培养后)。

  陕西师范大学送彩金网站大全不限ip杨鹏课题组组建于2012年底,主要致力于蛋白质类淀粉样组装的多功能仿生界面材料的基础和应用研究。经过几年的努力,已取得了一定的系统性研究成果,已在Macromol. Biosci. (2012, 12, 1053)、Chem. Rev. (2013, 113, 5547)、Adv. Mater. (2016, 28, 579, VIP paper)、Adv. Mater. (2016, 28, 7414, Frontispiece)、Angew. Chem. Int. Ed. (2017, 56, 9331, Hot paper)、Angew. Chem. Int. Ed (2017, 56, 13440)、Adv. Funct. Mater. (DOI: 10.1002/adfm.201704476) 等权威期刊发表综述和研究论文五十余篇。

  该论文共同第一作者为哈媛和杨洁,共同通讯作者是张旭和杨鹏。该课题得到了国家自然科学基金委 (No. 51673112, 21374057, 51303100, 81571016) 等项目的资助。Advanced Functional Materials (先进功能材料)是由德国Wiley公司出版的材料学和化学领域的顶尖期刊之一,2016年影响因子为12.123。

Phase-Transited Lysozyme as a Universal Route to Bioactive Hydroxyapatite Crystalline Film

Yuan Ha,[1, a] Jie Yang,[2, a] Fei Tao,[1] Qian Wu,[1] Yunjia Song,[2] Haorong Wang,[2] Xu Zhang,[2], * Peng Yang[1], *

Adv. Funct. Mater.

DOI: 10.1002/adfm.201704476   Publication Date (Web): 27 Nov 2017

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